您的位置 首页 生物医药

先导化合物的发现及优化

先导化合物(Leads)的发现

先导化合物的发现是把从筛选中发现的“苗头化合物(hits)”变成可以进一步优化的“先导化合物”的过程。先导化合物可能是筛选出的一个苗头化合物或者一系列的同系物,也可能是来源于文献的化合物。但是对于高通量筛选,可能会产生离散的、多个系列的苗头化合物,这就需要选择其中一个系列继续研究,这个过程被称作“Hit to Lead”。

“Hit to Lead”过程应该注意:

  • 紧密结合特定的生物活性和ADME性质
  • 平行的生物学评价和“可发展性”评估至关重要
  • 密集的数据矩阵
  • 高自动化程度,高水平的计算分析
  • 周期长短是成功的关键,需要整合体外ADME分析和计算工具
  • 计算工具可以发挥重要作用
  • 若想外包成功,需要CRO获取所有的化学/生物/化合物/ADME数据

 

一个好的先导化合物需要满足:

  • 从高通量筛选得到足够理想的,多个离散系列的化合物
  • 用新鲜的、纯度高的样本确证生物活性和化合物结构
  • 体外活性<3μM,合适的功能活性
  • 可逆性(Reversibility)
  • 可行的选择性实验
  • 单个化合物需要合成同系列的小化合物库确证其活性
  • 需要5-10个化合物来确证选择的多样性
  • 不含不需要的功能性基团或化学反应基团
  • 不含毒效团
  • 可修饰的化学位点
  • 可追踪的物理性质
  • 分子量、溶解度、极性
  • 对代表性同系物可分析的ADME性质
  • 尤其关注合适的口服吸收性质,静脉注射的溶解性和中枢神经系统的渗透性
  • ADME问题都是易处理的

*特别注意:生物活性通常是最容易优化的性质。

先导化合物的优化

先导化合物的优化是选择一个先导化合物对其进行临床前评估,将其转化为候选药物的过程:

  • 大部分时间都用来解决ADME/T问题
  • 分开研究药代动力学和药效学作用持续时间可收获意想不到的益处
  • 修饰先导化合物时,密切关注其物理化学性质的变化
  • 对于没有选择性的化合物,多多考虑脱靶效应/毒性
  • 密切关注临床前研究要求
  • ​获取经验的最佳途径是从实际工作中以及阅读药物研发的案例

先导化合物的发现是把从筛选中发现的“苗头化合物(hits)”变成可以进一步优化的“先导化合物”的过程。先导化合物可能是筛选出的一个苗头化合物或者一系列的同系物,也可能是来源于文献的化合物。但是对于高通量筛选,可能会产生离散的、多个系列的苗头化合物,这就需要选择其中一个系列继续研究,这个过程被称作“Hit to Lead”。

“Hit to Lead”过程应该注意:

  • 紧密结合特定的生物活性和ADME性质
  • 平行的生物学评价和“可发展性”评估至关重要
  • 密集的数据矩阵
  • 高自动化程度,高水平的计算分析
  • 周期长短是成功的关键,需要整合体外ADME分析和计算工具
  • 计算工具可以发挥重要作用
  • 若想外包成功,需要CRO获取所有的化学/生物/化合物/ADME数据

 

一个好的先导化合物需要满足:

  • 从高通量筛选得到足够理想的,多个离散系列的化合物
  • 用新鲜的、纯度高的样本确证生物活性和化合物结构
  • 体外活性<3μM,合适的功能活性
  • 可逆性(Reversibility)
  • 可行的选择性实验
  • 单个化合物需要合成同系列的小化合物库确证其活性
  • 需要5-10个化合物来确证选择的多样性
  • 不含不需要的功能性基团或化学反应基团
  • 不含毒效团
  • 可修饰的化学位点
  • 可追踪的物理性质
  • 分子量、溶解度、极性
  • 对代表性同系物可分析的ADME性质
  • 尤其关注合适的口服吸收性质,静脉注射的溶解性和中枢神经系统的渗透性
  • ADME问题都是易处理的

*特别注意:生物活性通常是最容易优化的性质。

先导化合物的优化

先导化合物的优化是选择一个先导化合物对其进行临床前评估,将其转化为候选药物的过程:

  • 大部分时间都用来解决ADME/T问题
  • 分开研究药代动力学和药效学作用持续时间可收获意想不到的益处
  • 修饰先导化合物时,密切关注其物理化学性质的变化
  • 对于没有选择性的化合物,多多考虑脱靶效应/毒性
  • 密切关注临床前研究要求
  • ​获取经验的最佳途径是从实际工作中以及阅读药物研发的案例

 

作者: 殷赋科技

广州市殷赋信息科技有限公司(简称“殷赋科技”),成立于2015年11月。承蒙多所高校教授与研究生的鼎力支持,我们在药物设计与筛选、计算化学/化学信息学、计算生物学/生物信息学及机器学习等领域进行了长期研究并积累了丰富的实践经验。殷赋科技坚持“科技引领创新,专业提升效率”的理念,致力于成为国际领先的科研与应用信息技术服务提供商,推动国内外科研、教育机构与研发企业共同发展,在“信息咨询、计算服务、教育培训、软件开发”等方面为客户提供优质的一站式服务。



发表回复

您的电子邮箱地址不会被公开。

联系我们

联系我们

(44)07934433023

在线咨询: QQ交谈

邮箱: info@bioengx.org

关注微信
微信扫一扫关注我们

微信扫一扫关注我们

关注微博
返回顶部
Designed by

best down free | web phu nu so | toc dep 2017