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如何提高虚拟筛选准确性?

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A:怎么提高虚拟筛选准确性?目前我已经对自己建立的3000多分子库做完对接了,现在想找可靠的分子。目前想到的方法是看有没有和关键氨基酸成键,然后统计,但是我觉得样本量太大了,如果聚类再挑选也同样面临这个问题。

B:写代码呀。不过也可以借助lewater来判断。科学网上开发者写过一个教程。ledock的虚拟筛选教程。

A:ledock在win下好像不能批量,所以就没选择这个软件。

殷赋科技:我的做法是:先用Vina对接,挑选前1000个化合物,再用Dock6对接,挑选100个左右,然后人工挑选和聚类分析。如果不用Dock6,那你可以从Vina的结果里挑选前500个来分析。不要怕工作量太大,500个很快就看完了。当然,可以设置药效团(比如指定跟某某残基有氢键的特征元素),帮助你快速过滤。但凭Vina打分进行筛选,我认为命中率不会多高。以我的经验,Dock6无论在构象还是打分上,都比Vina准确。最近就有一个项目,Vina打分和Dock6打分的排序不同,而Dock6符合实验观察。这也是我一直倡导大家使用Dock6的原因。

C:请问下你的分子库是怎么构建的?

A:不知道你需要构建怎样的分子库。

C:我已经有了一个分子的主体骨架,想要对他药性进行改善,请问要如何构建这么大量的分子库,会有些什么方法和思路吗?

A:可以基于反应类型连接不同基团,然后构建。

C:是指分子能参与的化学反应类型吗?

A:嗯,discovery studio有这功能。

C:你的3000个是改变不同基团和反应得到的吗?

A:是的。

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A:使用你们平台之前,蛋白模型是否需要经过动力学优化?

殷赋科技:这要看你的模型的质量了,通常取自晶体结构,并不需要优化。

A:如何确定模型质量可行?

殷赋科技:晶体结构一般都没问题,尽量选resolution小于2的。

A:没有晶体结构,是建模得到的。

殷赋科技:在建模过程中有没有优化呢,有没有用ramachandran、verify3d等工具去评价呢?

A:已经用这两个评价了,都显示可以。

殷赋科技:那就可以做对接。

A:问题是,我建模的时候,网站直接给我5个模型,我都拿去对接?

殷赋科技:5个模型的口袋有显著差异吗,没有的话,选打分最好的那个。

A:有差异。

殷赋科技:差异要看是否会影响对接.不是所有差异都需要考虑,我们重点看这种差异是否影响到关键残基(从而影响到配体结合)。如果关键残基有很大差异,但你没法确定哪个是正确的,那就只能都去算,再根据对接结果,结合实验现象去解释(和选择)。

A:我实际是想比较两种化合物对这个受体的作用差异。实验中,这两个化合物活性差别很大,但是结构差别不大。那我选择关键氨基酸设置为活性位点?

殷赋科技:不一定要这么做。因为对接过程中,我们是(通过设置盒子的中心和大小)定义口袋的位置,要求盒子把口袋尽可能地包括住。如果那个关键残基在口袋边缘,而以它为中心,那盒子岂不是偏了,这样对接结果是不好的。

A:你们平台最后可以得到结合能吗?是比较结合能差异?还是直接比较非键相互作用的多少?

殷赋科技:对接打分就是相当于结合能了,而dock6的打分还给出了范德华力和静电力贡献。

殷赋科技:最好的结果是:对接打分有显著差异,跟实验数据(趋势)吻合,然后,通过结合模式(相互作用力)的差异来解释打分的差异。

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A:请问共价对接用什么软件较好?

B:共价对接的目的是虚拟筛选,还是单个化合物的结合模式预测呢?

A:虚拟筛选。我前面已经做了虚拟筛选,但是是基于非共价键的比如用vina,然后,导师要用这个软件筛出的小分子进行化学修饰,要用于共价对接。我觉得这个思路有些诡异,但是又具体说不上来,请各位指教。

B:能够用docking做共价键对接虚拟筛选的软件不多,schrodinger好像可以;如果可以不用分子对接,Ligandscout药效团虚拟筛选可以实现共价键虚拟筛选。

GOLD与AutoDock应该只能单个分子计算,因为需要事先定义共价键在哪些原子之间发生,这就没有办法虚拟筛选了。

VINA做共价键虚拟筛选,也就是一个蛋白对很多化合物自动的对接,应该不可能的。因为没有办法批量对化合物库做约束,只能一个分子一个分子手动对接。

C:GOLD可以用于多个分子的批量计算,在colavent中有两种定义共价原子的方法,一个是直接定义配体和蛋白的atom,还有一种可以用structure的方法,将配体中用于共同反应结构提前保存好,然后直接在structure中定义原子,这样就可以实现配体分子的批量对接。

但用Gold有个问题,需要将配体的反应基团提前批量处理好,这个工作可以用MOE中的工具Medchemtrans(好像叫这个)转换。

薛定谔可以直接选取对应的反应进行colavent docking,没Gold这么麻烦。

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A:我想问一下,就是同源建模出来的模型,序列根论文里的能对上,按照论文里的关键残基定位对接口袋,然后我拿我的分子去对接,他的那些关键氨基酸我的都接不上,都是别的氨基酸残基,我用她那个论文里的肽去对接,有的就接不上,接上的分子,关键残基也不是他论文里说的那样,这是什么原因?

B:检查看一下序列是不是错位了,可以尝试用不同的模板分子同源建模~

C:自己建模还是别人建的?

A:找别人建的,和论文里的氨基酸都能对上。

殷赋科技:这个问题应该先找建模的人解决,最起码,你要先核对你的蛋白的序列和论文的序列是否一致,有什么差异。

A:分子对接过程,不同软件对接,结果是不是很大出入?

殷赋科技:不同软件会有不同结果,不然,为什么要有那么多软件。

A:同源模型,优化方法不一样,虽然模型序列是一样的,但是结构什么的是不是也会不一样?

殷赋科技:目标蛋白的序列应当跟它的模型的序列一致,如果建模的序列和建模后得到的三维结构的序列不一致,那就有问题了。

更多资讯,请访问www.yinfotek.com 或关注微信公众号“殷赋科技”。

作者: 殷赋科技

广州市殷赋信息科技有限公司(简称“殷赋科技”),成立于2015年11月。承蒙多所高校教授与研究生的鼎力支持,我们在药物设计与筛选、计算化学/化学信息学、计算生物学/生物信息学及机器学习等领域进行了长期研究并积累了丰富的实践经验。殷赋科技坚持“科技引领创新,专业提升效率”的理念,致力于成为国际领先的科研与应用信息技术服务提供商,推动国内外科研、教育机构与研发企业共同发展,在“信息咨询、计算服务、教育培训、软件开发”等方面为客户提供优质的一站式服务。



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