如何提高虚拟筛选准确性？

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A:怎么提高虚拟筛选准确性?目前我已经对自己建立的3000多分子库做完对接了，现在想找可靠的分子。目前想到的方法是看有没有和关键氨基酸成键，然后统计，但是我觉得样本量太大了，如果聚类再挑选也同样面临这个问题。

B:写代码呀。不过也可以借助lewater来判断。科学网上开发者写过一个教程。ledock的虚拟筛选教程。

A:ledock在win下好像不能批量，所以就没选择这个软件。

殷赋科技:我的做法是：先用Vina对接，挑选前1000个化合物，再用Dock6对接，挑选100个左右，然后人工挑选和聚类分析。如果不用Dock6，那你可以从Vina的结果里挑选前500个来分析。不要怕工作量太大，500个很快就看完了。当然，可以设置药效团(比如指定跟某某残基有氢键的特征元素)，帮助你快速过滤。但凭Vina打分进行筛选，我认为命中率不会多高。以我的经验，Dock6无论在构象还是打分上，都比Vina准确。最近就有一个项目，Vina打分和Dock6打分的排序不同，而Dock6符合实验观察。这也是我一直倡导大家使用Dock6的原因。

C:请问下你的分子库是怎么构建的?

A:不知道你需要构建怎样的分子库。

C:我已经有了一个分子的主体骨架，想要对他药性进行改善，请问要如何构建这么大量的分子库，会有些什么方法和思路吗?

A:可以基于反应类型连接不同基团，然后构建。

C:是指分子能参与的化学反应类型吗?

A:嗯，discovery studio有这功能。

C:你的3000个是改变不同基团和反应得到的吗?

A:是的。

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A:使用你们平台之前，蛋白模型是否需要经过动力学优化?

殷赋科技:这要看你的模型的质量了，通常取自晶体结构，并不需要优化。

A:如何确定模型质量可行?

殷赋科技:晶体结构一般都没问题，尽量选resolution小于2的。

A:没有晶体结构，是建模得到的。

殷赋科技:在建模过程中有没有优化呢，有没有用ramachandran、verify3d等工具去评价呢?

A:已经用这两个评价了，都显示可以。

殷赋科技:那就可以做对接。

A:问题是，我建模的时候，网站直接给我5个模型，我都拿去对接?

殷赋科技:5个模型的口袋有显著差异吗，没有的话，选打分最好的那个。

A:有差异。

殷赋科技:差异要看是否会影响对接.不是所有差异都需要考虑，我们重点看这种差异是否影响到关键残基(从而影响到配体结合)。如果关键残基有很大差异，但你没法确定哪个是正确的，那就只能都去算，再根据对接结果，结合实验现象去解释(和选择)。

A:我实际是想比较两种化合物对这个受体的作用差异。实验中，这两个化合物活性差别很大，但是结构差别不大。那我选择关键氨基酸设置为活性位点?

殷赋科技:不一定要这么做。因为对接过程中，我们是(通过设置盒子的中心和大小)定义口袋的位置，要求盒子把口袋尽可能地包括住。如果那个关键残基在口袋边缘，而以它为中心，那盒子岂不是偏了，这样对接结果是不好的。

A:你们平台最后可以得到结合能吗?是比较结合能差异?还是直接比较非键相互作用的多少?

殷赋科技:对接打分就是相当于结合能了，而dock6的打分还给出了范德华力和静电力贡献。

殷赋科技:最好的结果是：对接打分有显著差异，跟实验数据(趋势)吻合，然后，通过结合模式(相互作用力)的差异来解释打分的差异。

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A:请问共价对接用什么软件较好?

B:共价对接的目的是虚拟筛选，还是单个化合物的结合模式预测呢?

A:虚拟筛选。我前面已经做了虚拟筛选，但是是基于非共价键的比如用vina，然后，导师要用这个软件筛出的小分子进行化学修饰，要用于共价对接。我觉得这个思路有些诡异，但是又具体说不上来，请各位指教。

B:能够用docking做共价键对接虚拟筛选的软件不多，schrodinger好像可以;如果可以不用分子对接，Ligandscout药效团虚拟筛选可以实现共价键虚拟筛选。

GOLD与AutoDock应该只能单个分子计算，因为需要事先定义共价键在哪些原子之间发生，这就没有办法虚拟筛选了。

VINA做共价键虚拟筛选，也就是一个蛋白对很多化合物自动的对接，应该不可能的。因为没有办法批量对化合物库做约束，只能一个分子一个分子手动对接。

C:GOLD可以用于多个分子的批量计算，在colavent中有两种定义共价原子的方法，一个是直接定义配体和蛋白的atom，还有一种可以用structure的方法，将配体中用于共同反应结构提前保存好，然后直接在structure中定义原子，这样就可以实现配体分子的批量对接。

但用Gold有个问题，需要将配体的反应基团提前批量处理好，这个工作可以用MOE中的工具Medchemtrans(好像叫这个)转换。

薛定谔可以直接选取对应的反应进行colavent docking，没Gold这么麻烦。

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A:我想问一下，就是同源建模出来的模型，序列根论文里的能对上，按照论文里的关键残基定位对接口袋，然后我拿我的分子去对接，他的那些关键氨基酸我的都接不上，都是别的氨基酸残基，我用她那个论文里的肽去对接，有的就接不上，接上的分子，关键残基也不是他论文里说的那样，这是什么原因?

B:检查看一下序列是不是错位了，可以尝试用不同的模板分子同源建模～

C:自己建模还是别人建的?

A:找别人建的，和论文里的氨基酸都能对上。

殷赋科技:这个问题应该先找建模的人解决，最起码，你要先核对你的蛋白的序列和论文的序列是否一致，有什么差异。

A:分子对接过程，不同软件对接，结果是不是很大出入?

殷赋科技:不同软件会有不同结果，不然，为什么要有那么多软件。

A:同源模型，优化方法不一样，虽然模型序列是一样的，但是结构什么的是不是也会不一样?

殷赋科技:目标蛋白的序列应当跟它的模型的序列一致，如果建模的序列和建模后得到的三维结构的序列不一致，那就有问题了。

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