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药物发现各阶段概览

虽然药物发现的过程是连续的且各不相同,但是依据关键的节点和清晰的目标,把项目划分为不同阶段,分阶段完成任务,通常是行之有效的。


1. 靶标选择

调研潜在靶标存在于人体内或寄生生物内,并确证与相关疾病的联系。建立基于此靶标的活性评价体系,评估筛选的可行性。靶标通常是是蛋白质、蛋白质复合物或者RNA分子。

2. 靶标确证

证明靶标的功能变化能引发预期的生物效应,并与临床疾病的治疗相关。可采取的措施有导致疾病发生的突变基因的鉴定(如CCR5突变和HIV),小鼠内的基因敲除或siRNA实验(如siRNA和神经性疼痛)等。在这个阶段可能会发现一些有相关活性但成药性欠佳的分子,也可能发现影响研发的潜在阻碍和导致脱靶效应的关键因素,这些需要引起注意。另外,生物活性的筛选不仅要针对靶标进行体外筛选,也要进行细胞水平的功能性筛选。

3. 苗头化合物(Hit)的发现

这一阶段决定了整个药物发现过程的起点。苗头化合物可能是天然配体,也可能是从文献中选取的分子。通常是经过大规模的筛选,如高通量筛选、基于片段的筛选或虚拟筛选等发现这个分子。虽然通过筛选会发现很多潜在的苗头化合物,但关键在于怎么进一步确证苗头化合物的活性,这很大程度取决于筛选方法的有效性(如基于片段的筛选可能与生物功能联系较弱)。

4.先导化合物(Lead)的发现

评价一个或一组先导化合物是否具有优化成候选化合物的潜力。需要测试先导化合物亲和力、生物活性、选择性,研究系列化合物的构效关系、合成可行性、专利情况,评价ADME性质,预测体内实验给药剂量和给药方式。

5. 先导化合物的优化

将一个或一系列先导化合物优化成为临床候选药物,需要关注的点有:药效、选择性,ADME性质,PK/PD性质,代谢途径,合成路径(克数量级的生产),适于临床研究的生物标记物等等。

6. 候选药物(Candidate)的发现

每个药物的研发过程都是独一无二的,需要综合考评药物的药效、药代、毒性、稳定性等各方面性质,以下网址列出临床前需要研究的问题,以供参考:

https://www.cambridgemedchemconsulting.com/resources/preclinical_checklist.html

结语:

药物研发是一个高投入、长周期、高风险、高回报的产业,每个阶段都对研发的成功与否至关重要。我们需要明确各阶段目标,制定解决方案,尽可能降低风险,才能最终获取高回报。

作者: 殷赋科技

广州市殷赋信息科技有限公司(简称“殷赋科技”),成立于2015年11月。承蒙多所高校教授与研究生的鼎力支持,我们在药物设计与筛选、计算化学/化学信息学、计算生物学/生物信息学及机器学习等领域进行了长期研究并积累了丰富的实践经验。殷赋科技坚持“科技引领创新,专业提升效率”的理念,致力于成为国际领先的科研与应用信息技术服务提供商,推动国内外科研、教育机构与研发企业共同发展,在“信息咨询、计算服务、教育培训、软件开发”等方面为客户提供优质的一站式服务。



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