临床试验知多少

据Financial Times 报道，2016年1月10 日，法国某医院宣布一名参与新型止痛药临床试验的志愿者“脑死亡” 。不但如此，另外五名志愿者也先后住院，其中四人表现出“神经机能紊乱 （neurological disorders）”的症状，很有可能造成永久性残疾。这次事故和2006年在伦敦发生的事故类似，都是在I期临床试验 （Phase 1 clinical trial）阶段发生的。相信也有朋友在医院的宣传栏里看到临床试验招募广告，有的人跃跃欲试，有的人望而却步。为了让大家对临床试验有进一步的了解，小编特意撰写了“临床试验知多少”系列文章。

让我们来看看临床试验的定义：临床试验指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效（efficacy）与安全性（safety）。临床试验基本分为四期I、II、III、IV，每一期的受试者（subject）及试验目的都不尽相同。

I期临床试验

I期临床试验是新药在人体内测试的起始期，所以又被称为早期人体试验。它主要包括人体安全性评价试验 (clinical safety evaluation)、临床耐受性试验 (clinical tolerance test) 和临床药代动力学研究 (clinical pharmacokinetics)。

这个阶段的主要目的就是基于动物试验研究，进一步研究人体对药物的耐受程度，从而要找出人体对新药的最大耐受剂量 （maximal tolerable dose）。同时研究员也会密切观察新药对人体产生的不良反应，是人体的安全性试验。人体药代动力学研究则是研究药物在人体内的吸收 (adsorption)、分布 (distribution)、生物转化 (metabolism) 及排泄过程 (elimination) 的规律。这一过程主要通过数学模型和统计学方法进行定量描述。这些研究都为II 期临床试验给药方案的制订提供了科学的依据。

药剂一般从单剂少量开始，在严格控制的条件下，作用在谨慎选择和筛选出的健康志愿者 (对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人）。这些志愿者通常都能得到金钱上可观的报酬，这也是一部分人参与的原因。因为这是第一次在人体中进行试验，所以存在一定的危险性。开篇新闻中的案例也是最近这几年欧洲临床试验的一个很大的失败。医生会在这个阶段仔细监测药物在血液中的浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用。通常要求志愿者在研究期间住院，每天对其进行24小时的密切监护。随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药。

II期临床试验

II期临床试验是初步评价药物治疗作用的阶段。这一阶段的主要目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用（efficacy）和安全性 （safety）。同时也为III期临床试验研究设计和确定给药剂量方案（dosing regime）提供依据。根据不同的研究目的，可以采用多种不同的设计方案，例如常见的随机盲法对照法。简单来说，就是将研究对象随机分组，每组有不同的干预，然后在这种严格的条件下对照效果。

Ⅱ期试验通常采用双盲随机平行对照试验（double-blind, randomized, parallel controlled clinical trial）。在这里解释一下，双盲是指研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。这样做的目的是避免试验的对象或进行试验的人员有主观偏差（subjective bias）和个人偏好（personal preferences），从而影响试验的结果。试验的信息由第三方保管，并且在研究结束之前一直保密，这样得出的结果才会更为严谨。值得强调的是，受试者的随机分配（random assignment）（去对照组或是实验组）是双盲实验中至关重要的一步。整个方法虽然严谨，但也有一些缺点，比如方法复杂，有些步骤很难实行。而且一旦出现意外后，比较难及时处理，所以在实验设计阶段就应慎重考虑该方法是否可行。

在这里小编举个简单的例子来方便大家理解。双盲法试验申办者需提供外观、色香味都一致的试验药和对照药，并且只标明A药和B药。因为是“双盲”，所以试验者与受试者都不知道A药和B药哪个是试验药。有的时候在制备上有困难，A药和B药很难完全一致，就可以采用双盲双模拟的方法（double-blind, double dummy technique）。这样需要制备和A药一致的安慰剂（C），和B药一致的安慰剂（D）。两组病例随机分组，分别服用2种药，一组服用A+D，另一组服用B+C，随后观察并记录结果。

除了双盲法，还有单盲法和三盲法。“单盲”指的是在试验中可能引起个人偏好或者使试验结果发生偏差的信息不向试验的参与者（participant）提供，而试验人员（experimenter）却能够掌握关于试验的全部信息。三盲法是双盲法的扩展，就是受试对象、研究人员和资料分析人员全都不知道受试对象的分组和处理情况。虽然这种方法在理论上可以减少资料分析上的偏差，但在分析时减弱了对整个研究工作的全局了解，对研究的安全性要求较高，在执行时也更加严密，难度更大。

III期临床试验

III期临床试验是治疗作用确证的阶段。基于II期临床试验的结果，进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。同时还要评价药物的利益和风险之间的关系，为药物注册申请（Applicationfor Drug Registration）的审查提供充分的依据。跟II期试验方法类似，III期通常使用随机盲法对照试验，但需要的样本量会大大增加。更多样本量有助于获取更加丰富的药物安全性和疗效方面的资料，对药物的益处和风险评估更为全面。

III期临床试验的目标总体概括为三点：

• 增加患者接触试验药物的机会，既要增加受试者的人数，又要增加受试者用药的时间；

• 对不同的患者人群确定理想的用药剂量方案（Dosing Regime）；

• 评价试验药物在治疗目标适应症时的总体疗效和安全性。

不得不说，这个阶段是临床研究项目任务最集中最繁忙的部分。该阶段主要收集更多的关于安全性和有效性的资料，对不同人群、不同剂量及新药与其它药物的配伍（combination）进行研究。受试人数通常在几百人到3000人之间。所以这个阶段非常耗时，一般需要三年以上的时间。当然，在资金上面的要求也就更大，通常要花费3亿到5亿美元。即使投入的成本如此高，失败的几率也还是很大。根据路透社的报道，2008年到2010年总共有55项新药研究终止于III期临床试验阶段；而在2014年上半年就有10个以上新药研发品种在Ⅲ期临床试验中失败。就像中国科学报的报道那样：“除了耗时、烧钱，新药研发更是一项不可预测、因素众多的系统工程。新药研发越来越难，很多药厂在改变研发模式上也在“摸着石头过河”，这种研发成功率低的情况还要持续很长时间，毕竟有时新药研发是资本游戏，高收益的同时也伴有高风险。”

IV期临床试验

完成了III期临床试验后，药企会向药品监管部门（例如FDA, EMA）提交新药的试验数据，经过审核和批准后，才可以上市。但在上市之后，药品监管部门仍然要求药企进行进一步的研究，在广泛使用的条件下考察新药的疗效（efficacy）和不良反应 (adverse effects)，并且提交正式的研究结果。这个阶段被称为IV期临床试验。那么也就是为什么有些新药虽然通过了严格的审核，却因为上市之后的种种不良因素而被召回。

小编在这里给大家举个比较有名的例子，在2000年，Gemtuzumab ozogamicin （商用名称Mylotarg）是第一款通过审核的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate），被用于治疗急性粒细胞性白血病。辉瑞从Wyeth手上买下来后，时隔十年，在2010年6月，因为IV期临床数据显示患者用药后死亡率上升并且与传统的癌症治疗方案没有显著的差别，被FDA从市场召回。

召回的根本原因在于：上市前进行的前三期临床试验是对较小范围、特殊群体的病人进行的药品评价，病人是经过严格选择和控制的，因此有很多特例。而上市后，许多不同类型的病人将会接受新药的治疗，所以很有必要重新评价药品对大多数病人的疗效、耐受性和不良反应。值得一提的是，Ⅳ期临床试验虽然是开放试验，但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考Ⅱ期临床试验的设计要求。在此期间，大量患者使用新药后反应的数据将被收集并进行分析。这样一来，在上市前的临床研究中因为发生率（occurrence）太低而没有被发现的不良反应就可能被发现。这些数据也可以支持前三期临床试验中已有的数据，作为药企让医生能够更好地、更可靠地认识到新药对“普通人群” 的治疗受益与风险比的有力工具。

除此之外，IV期临床试验的另一目的是进一步拓宽新药的适应症范围。在产品许可证中（drug license）清楚地限定了药品的适应症 （indications），该药品也可能用于除此之外的其他适应症，但必须首先要有临床试验的数据。举个例子，一种治疗关节炎疼痛的新药，也可用其治疗运动损伤、背痛、普通疼痛等的临床试验来拓宽其适应症范围。如果这些试验数据表明在治疗这些病症时确实有效，那么就可以申请增加该药品的适应症。这种研究就拓宽了药品的使用范围，从而可以增加该药品潜在的市场和销售额。

Reference:

【1】http://www.ft.com/cms/s/0/556ad464-bb7d-11e5-bf7e-8a339b6f2164.html#axzz3xPPkMTtY

【2】http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/find-a-clinical-trial/what-clinical-trials-are/phases-of-clinical-trials

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