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ADME性质

在整个药物发现的进程中,药物分子的ADME(吸收、分布、代谢和排泄)性质的优化是最为困难的一环。ADME性质的分析对药物研发的成功与否起关键作用。

候选药物ADME性质不佳的可能表现

  • 增加剂量并未提高血清中的药物浓度——吸收问题
  • 血清中药物浓度合适,但脑中分布很少——主动外排(Active efflux)
  • 反复给药但血清中浓度降低——诱导酶活
  • 和其他药物共同服用时,血药浓度升高——抑制酶活
  • 作用时间与半衰期不符——产生活性代谢产物或从靶标解离过慢

药物发现过程中针对ADME的整体策略

在药物发现的不同阶段,对候选药物分子性质的密切关注都是不可或缺的。

  • 苗头化合物(Hit)的发现:计算分子的理化性质参数,标记分子的ADME性质;如有可能,实验测定logP/D和溶解度。
  • 先导化合物(Lead)的发现:96孔板(或384孔板)测定化合物的细胞渗透能力(PAMPA, MDCK-hMDR),微粒体稳定性,CYP3A(药物代谢中最常见的CYP亚型)抑制率,大鼠体内的药代动力学测定。
  • 先导化合物的优化:96孔板(或384孔板)测定化合物对转运蛋白的作用,CYP不同亚型的抑制和诱导作用,血清蛋白的结合,多物种血清/微粒体/肝细胞中稳定性(人体、用于研究药效学的物种、用于研究安全性的物种);代谢产物鉴定;测定体内PK/ PD关系探究药效;测定体内PK探究安全性。
  • 候选药物(Candidate)的发现:多剂量安全性研究,预测人体内药代动力学及药物-药物相互作用。构思成药配方,最大安全剂量,最大耐受剂量。

PK/PD研究

PK(pharmacokinetics,药代动力学),本质上是研究药物在体内随时间变化的过程,时间-药物浓度构成的二维坐标;PD(Pharmacodynamics,药效动力学),本质上是研究药物在体内的作用随时间变化的过程,时间-药效指标构成的二维指标。

PK和PD二者是两个独立的体内参数随时间的变化过程。理论上,将这两个参数拆分来看意义不大:若只看PK参数,能获知最大血药浓度、体内吸收、代谢速率等参数,但无法得知药效学信息;若只看PD参数,能获知药物起效时间、药效峰值,但无法检测药物在体内的实时情况。一般情况下,PD达到最大值滞后于PK的血药浓度峰值,那么到底滞后多少时间?这个答案就是PK/PD联合起来分析才能得到答案的一个最简单的应用。

所以,本质上说,PK/PD是由药物浓度-药效指标-时间构成的一个三维坐标图。设计实验同时测定体内药物浓度和药效指标,使用市面上相关软件建立模型,是研究PK/PD关系的基本流程。

CYPs

CYP(cytochrome P450,细胞色素P450)是涉及药物代谢作用的一大类酶,约占到各种代谢反应总数的75%。多数药物被CYPs代谢后失活,随后被排出体外;也有一些物质被CYPs代谢后生成其活性形式。

很多药物能够通过诱导某种亚型的生物合成(酶诱导)或者直接抑制CYP的活性(酶抑制),来调节CYPs活性。CYPs影响多种药物的代谢和清除是造成多数药物相互作用的主要原因。例如,若药物A抑制代谢药物B的CYP,药物B在体内浓度不断升高最终产生毒性。因此,若想减弱或消除药物相互作用,需要调整药物的剂量或者换用另外一种不与CYP系统反应的药物。

延伸阅读

图书

1. Kwon Y. Handbook of essential pharmacokinetics,pharmacodynamics and drug metabolism for industrial scientists[M]. SpringerScience & Business Media, 2001.

2. Di L, Kerns E H. Drug-like properties: concepts,structure design and methods from ADME to toxicity optimization[M]. Academicpress, 2015.

FDA指南

Clinical DrugInteraction Studies — Study Design, Data Analysis, and Clinical Implications Guidance for Industry

https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm292362.pdf

 

作者: 殷赋科技

广州市殷赋信息科技有限公司(简称“殷赋科技”),成立于2015年11月。承蒙多所高校教授与研究生的鼎力支持,我们在药物设计与筛选、计算化学/化学信息学、计算生物学/生物信息学及机器学习等领域进行了长期研究并积累了丰富的实践经验。殷赋科技坚持“科技引领创新,专业提升效率”的理念,致力于成为国际领先的科研与应用信息技术服务提供商,推动国内外科研、教育机构与研发企业共同发展,在“信息咨询、计算服务、教育培训、软件开发”等方面为客户提供优质的一站式服务。



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