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再创丨越快越好?先到先得?进化的游戏可不是这么玩的

作者:孟凡康
预计阅读时间:15min

”物极必反,否极泰来”。简单来说,任何事情不一定是越极端越好。这对于小小的微生物或者生命进化来说也存在相同的道理。进化往往会在适应性景观(Fitness Landscape)中寻找一个最优解,但这个最优解往往是不同的参数之间相互妥协的结果。所以在进化追求最优解的路上,结果并一定代表者某一个性状的最优。

比如一个物种在某一个区域定植的能力在一定程度上反应了其在特定环境中的适应能力。当一个群体遇到尚未探索过的区域时,它会通过生长和迁移在该区域定殖。迁移的种群主要是由一群处于种群前沿的先锋细胞(pioneer cell)所支配。这些先驱者向外移动,复制并留下后代(定居者)成长并占领所遍历的区域。一般来说,快速的移动或者迁移能力对于一个物种对某一区域进行定植是有益的,这似乎很符合我们的常识。

但2019年11月7日,中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立研究员实验室和加州大学圣地亚哥分校Terence Hwa实验室合作的Nature文章An evolutionarily stable strategy to colonize spatially extended habitats的研究论文,文章却指出了与常识大相径庭的理论:即对于一个特定大小的区域大小,当存在不同的菌群相互竞争时,存在一个最优的迁移速率(并非越快越好)使得某一物种在特定位点占据优势,免于其他种群的入侵。

作者通过分析得知,这种现象是由于一个群体内部位于迁移前端不同细胞之间相互作用的效果,揭示了一个用于定植特定大小区域的简单且在进化上稳定的策略:最优的迁移速率是由生长速率和区域大小共同决定的。这项研究为合成生物学以及复杂的生态过程等提供了全新的理论指导和启示。

利用进化实验揭示种群空间定植的规律

那么作者是如何发现不同迁移速度的种群在空间定植的规律的呢?
首先,作者在琼脂平板上构建了一套进化系统用于探究不同位点平板不同位点的细菌在进化过程中的迁移速率变化情况。简单来说,将细菌接种在软琼脂上,细菌在不断向外迁移的同时会有部分细菌遗留定植下来,迁移前缘的细菌逐渐布满整板,同时迁移后方遗留定植下来的细菌生长至营养消耗殆尽。

之后挑取ABCDE五个不同位置的细菌,分别转接到新鲜准备的琼脂平板上,迁移生长至整板后,分别从这些平板上挑取之前同样位置的细菌转接至新鲜准备的琼脂平板上,重复上述步骤50个循环,大约600代。

结果显示不同位置的菌群的迁移速率是不一致的。不同的迁移速率来源自在进化过程中不同的基因组突变,这在单细胞测序中也得到了证实。作者随后也将部分突变引入到了原始菌株中,发现这些突变的确改变了原始菌株的迁移速率。

有意思的是这些细菌群体的迁移速率的变化呈发散状变化,从外半径收集的菌群在迁移速率上呈现逐渐增加的趋势,而从内半径收集的菌群的迁移速率则逐渐减少。而处于中间的位置,菌群的迁移速率则处于波动状态,并没有发生明显的变化,在整个进化过程中此部分的细菌迁移速率都接近原始菌株的水平(约6 mm h-1)。这些结果在重复实验中和不同生长培养基中均具有很高的重现性。这种观测到的发散模式并不是简单地细胞生长速率之间权衡的结果,因为实验中观测的不同菌株生长速率的相对变化很小。即使细菌的生长速率在富营养培养基中相对变快,不同位置的菌株最终也遵从这种发散的模式。

不同迁移速率菌株在进化过程中的结果

为了揭示这种现象下的潜在进化过程,作者比较了不同迁移速率对于单一菌群以及多种菌群的影响,

实验结果表明遗传均一菌群单独迁移时,确实是迁移速率快的菌株具有绝对优势。

但是对于遗传不均一的两个种群,也就是表型上迁移速率不同时的表现是如何的呢?结果显示,不同迁移速率的菌群在不同的空间区域占据优势,而并非呈现一边倒的趋势。

比如说,菌群B的迁移速率比原始菌株慢,而菌群D的迁移速率则相对较快,竞争结果表明趋势是:迁移较慢的菌群主导内部,而迁移较快的菌群主导外部。这与遗传均一菌群单独迁移迁移时的结果形成了鲜明的对比。

只有当在较慢的菌群存在时,较快的菌群才在内部竞争中变得不利,这表明了潜在进化过程的“游戏样”性质。 就是说,菌群在某个位置的适应结果取决于竞争菌群是否存在以及其的迁移能力之间的相对差异。

竞争结果可以通过定义一个交叉距离dx来简洁地概括,在该距离上原始菌株和突变体具有相同的进化适应度:W(dx)= 0。所以,对于更快速迁移的菌群,X> d×;而对于相对慢速扩展的菌群,则X< d×;

进化的过程是复杂的,所以突变的菌株有可能存在更加复杂的原因导致上述的结果出现,这令由运动能力差异导致的结果说服力不足。所以作者还利用合成基因线路对细菌的运动能力进行了直接的控制,这样的菌株遗传背景相对更加清楚。作者直接构建了两个负反馈调控菌株,其可以在不改变细胞生长速率的前提下,有不同的诱导剂直接改变其迁移速率。

结果显示与进化的结果是十分类似的,这表明后者代表了具有不同运动特性的菌株之间竞争的一般结果,而与这些特性如何变化无关,也排除了进化过程中其他因素的影响。

模拟竞争迁移动力学过程

为了更好的理解整个菌群竞争的动力学过程,作者选择了细菌种群迁移的数学模型,这个模型基于表征明确的分子相互作用关系,包含有细菌生长、随机或者直接的细胞运动等相关参数,能够定量的描述单个细菌在平板上的迁移动力过程。作者在这个模型的基进行了进一步的拓展,使其可以描述两种迁移速率不同的菌群之间的竞争过程(竞争同一种营养物质,同时生长速率相同),同时也能描述不同时间尺度上下 d×的变化过程。

通过模型的模拟,作者也得到了和实际实验结果类似的相图(两种竞争菌群的比例相同)。

这个模型还可以用于探究三种菌群在空间竞争结果。我们还使用竞争性扩展模型来探究三种菌株的空间优势依赖性。考虑具有迁移速率ua,ub,uc的三个三个菌群(a,b,c),使得ua<dc区域中占主导地位。这一结果也得到了的实验结果的验证。因此,可以从两个菌群竞争的结果(特别是交叉距离的形式)中预测三个具有不同扩张速度的菌群之间竞争的结果。

进化的稳定策略

作者对以上的诸多实验结果进行了进一步的分析。
首先考虑理论极限ua→ub和uc→ub. 在这种情况下,细菌b占主导的区域将被挤压并在特定距离附近狭窄地分布。在这种情况下:

也就是说,如果快菌、慢菌的迁移速率无限接近中间菌株的迁移速率时,中间区域会逐渐被挤压成一个点,在这种情况下,没有其他速率不同的菌群可以在这区域占据绝对的优势,因此可以推出每个空间位置都对应着一个能在此定植的稳定迁移速率。

同时作者通过进一步的数学分析得出d与u的斜率与生长速率λ成反比(此处的λ是常数):

从这个公式中可以得出,对于具有相同迁移速率的两个菌株,其交叉距离dx与竞争者的存在比例无关。即使其中一个竞争者的相对比例很低,甚至是在菌群中产生的极少的突变个体。所以等式(1)和(2)描述了一个演化稳定性判据,即等式(2)给出的,迁移速率为u的菌株在位置d *(u)具有稳定的抵抗突变体入侵的能力。作者在此基础上 d *称为稳定距离,将d *(u)称为稳定线。

而在给定的距离X下,最适合的速率u *(X)则是方程(2)的数学反演:

稳定性标准的验证

为了验证作者预测得到的稳定线,作者有进行了另外两组进化实验,通过改变培养环境改变了原始菌株的迁移速率和生长速率。

1. 首先作者改变培养基的Agar比例,这会使得细菌在不同的培养基中具有不同的迁移速率(生长速率保持不变)。作者在不同的培养基条件下重复了开始的进化实验。如所预测的,稳定距离与原始菌株的迁移速率呈线性关系。

我们也可以看到,不同Agar上的不同位置的细菌最终的迁移速率都趋近于稳定线附近。

2. 接着作者改变了培养基的营养成分,是细菌的生长速率变慢(大约减慢50%)。从公式(1)中,我们可以得知,生长速率λ的减少会使得稳定线的斜率增加。作者在实际的实验中也证实了这一点:对于具有不同迁移速率的原始菌株对应的稳定距离依赖于细胞的生长速率。

文章的结论以及我个人的思考:

对于空间定植,并不是迁移速率越快的种群越有优势。在此实验中,空间定值的结果取决于菌群自身的迁移速率、竞争菌群的迁移速率,以及菌群的相对初始丰度。对于不同大小的定值区域,作者最终推导并通过实验证明了一个简单的数学关系,即对应着一个最优的迁徙速率和定值位置,使得菌群的存在不易受到其中竞争菌群的入侵。模型的简洁,也凸显了这篇文章的美妙之处。

但一般来说,实际环境中群体的定植会由更多的参数决定,比如作者在 Sup中也讨论当两个菌群在具有不同生长速率、不同迁移速率时的变化情况,其结果复杂性在一定程度上也进一步增加。同时在未来构建复杂合成群体时,需要考虑的参数还有更多,比如细胞种类、大小、环境的营养物质组成和限度等等。毕竟高级生命的组织是由不同细胞种类相关的组成的,其中的异质性也是十分巨大的。这将产生更加复杂的模型。

同时如何定义进化上的最优解?文章中定义的是:受到突变体的入侵时保持稳定的群体。但这也是值得商榷的一点,进化的结果是多种因素共同促成的,根据定义或者目的不同,不同的角度都可能对应着不同的进化结果,其中有可能是免于其他物种入侵,也有可能是尽可能的得到繁殖,还有的是尽可能的探索和获取更多的资源或者空间范围。

同时这篇文章中揭示的定量规律,其具有很重要的价值和意义,一方面为合成生物学家设计更加复杂的多细胞系统时提供了新颖的指导原则,另一方面也可以给与生态领域不同群体共存、社会组织与商业发展等复杂问题灵感与启示。读者可以查看Bioart以及深圳市合成生物学协会的报到,其中中国科学院合成生物学重点实验室赵国屏院士、北京大学定量生物学中心欧阳颀院士以及上海纽约大学经济学副教授翁韡韡都对此文章进行了精彩的点评。

专家点评Nature | 刘陈立/华泰立合作利用迁徙进化实验揭示合成生物建构原理
中科院深圳先进院发表Nature长文 | 发现合成生物体系空间构建原理

以下节选自三位学者的点评内容:
这是一个完全原始创新的工作。它所揭示的定量规律能够为合成多细胞生物体系有序结构的设计与构建基础理论指导,是合成生物学“建物致知”研究理念的生动示范。同时,对于物种进化,特别是物种内部微进化理论的发展,也具有不可取代的重要意义,也是实验性进化研究的一次生动范例。——赵国屏(中国科学院院士,中国科学院合成生物学重点实验室)
BioArt,公众号:BioArt
专家点评Nature | 刘陈立/华泰立合作利用迁徙进化实验揭示合成生物建构原理

作者利用非线性动力学模型,推导了一个简单的定量关系解释了 “先到不先得”的违反直觉的实验结果。另外,这种细菌种群对领地的竞争定植可被认为是一种空间上的博弈游戏,作为游戏玩家的细菌将迁移速率作为一个策略,迁移速率稳定的平衡态类似于博弈论中的纳什均衡,也就是说从这个稳定策略中偏离的任何玩家都不会得到任何利益。这个漂亮的工作示范了复杂生物过程背后存在着简单定量关系。——欧阳颀(中国科学院院士,北京大学定量生物学中心)
BioArt,公众号:BioArt
专家点评Nature | 刘陈立/华泰立合作利用迁徙进化实验揭示合成生物建构原理

面对当今复杂多变的市场环境,个体企业很难简单快速地决定最优的公司规模以及相应的扩张速度。细菌迁移扩张实验的结果一定程度上也为‘最优公司规模’理论提供了生物学上的证据。就菌群的迁移速率呈发散状变化这一结果而言,对应于公司决策层面,我们可以借鉴推演公司在探索最优规模的过程中所呈现的整体行为特征 — 不同类型的公司根据自身的特质以及对所处的市场环境大小,渐进式扩张,逐步明确适合自身的最优规模和相应的扩张速度,策略差异越发显著。区别于盲目的快速扩张,理性的逐步趋于各自最优扩张规模的做法也会自然带来公司类型以及市场的多样性。”——翁韡韡(上海纽约大学经济学副教授)
公众号:深圳市合成生物学协会
中科院深圳先进院发表Nature长文 | 发现合成生物体系空间构建原理

作者: 再创

这一个关于合成生物学、生物技术,生物工程等领域(不限于这些领域)的科普平台,也是一个展示生物科技最新发展的信息平台。这个平台的支持来自背后一群中科院和北大的青年团队,我们希望能够做到优秀的、有深度的科普,将合成生物学的理念,技术和发展介绍给大家。微信公众号:Bio-Regenesis



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评论列表(1)

  1. 仔细阅读了好几次作者对论文的解读,产生了一些问题和自己的想法:
    1.解读中论文作者并没有对同一族群进行类似实验,那么,在一种族群中,是否会产生同样的结果,高迁移速率者随着循环增加迁移速率更快,也就是同一族群中产生不同方向的进化,如文中所说实验进化?
    2.解读中实验者没有对不同迁移速率的几种物种进行控制其他条件不变而只改变培养基营养浓度进行实验,只说明了在不同营养培养基中该实验具有很好的重现性,那么控制实验对象(5种不同族群),迁移速率(琼脂浓度)等其他实验条件不变的情况下,只改变培养基浓度,会出现怎样的实验结果?
    3.我会发出这些疑问,是因为我猜想:不同族群细菌在培养基中不同位置不仅仅取决于细菌的迁移速率,也和细菌对不同浓度营养物质利用能力,倾向性等有关。例如:在高浓度营养物质培养基中,高迁移速率的细菌族群①的特征是:迁移速率快(我猜测迁移速率快也是因为营养物质浓度不同导致的),对高浓度营养物质利用效率高,繁殖速度快(也就是表现出迁移速率快的原因);而迁移速率较慢的细菌族群②的特征是:迁移速率慢(由于对高浓度营养物质不具有倾向性),对高浓度营养物质利用效率较低,繁殖速度较慢;而迁移速率最慢的细菌族群③的特征是:迁移速率很慢(对高浓度营养物质具有倾避性),难以利用高浓度营养物质,难以进行生长繁殖。
    随着培养进行,培养基营养物质浓度降低,①类族群逐渐迁移,而迁移过的地方由于对培养基营养物质有所消耗,②类族群由于营养物质浓度降低,利用效率提高,增殖速度提高,迁移速率提高,而经过时间推移①②类族群对培养基营养物质消耗,③类族群在营养物质浓度低的环境下利用效率较高,但由于营养物质浓度低,增殖速率低,外圈营养物质浓度较内圈高,迁移速率也较低。因此我认为该实验也应当考虑培养基营养物质浓度变化对不同细菌族群的影响。
    论文中作者应该是着重通过实验揭示种群空间定植的规律:最优的迁移速率是由生长速率很区域大小共同决定的。着重考虑迁移速率的影响因素,而解读作者也提出还应当考虑更多的因素。
    以上问题及猜想仅代表个人理论观点,并且本人才疏学浅,可能会也很多没有考虑完善的地方,只是因为感兴趣而想表达自己的看法,关于猜想的情况,具体结果有待实验论证。
    叶艺杭,编于2021年7月28日。

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